Research

当研究室では、細胞膜やミトコンドリアに発現するイオン輸送体が生体内でどのような役割をしているのか、また、各種病態において発症・維持にどのように関わっているのかを解明することを目指しています。また、高血圧症や不整脈に代表される心臓病の予防・治療薬の作用機序の解明を、培養細胞や病態モデルマウスを用いた実験、数理モデルを用いた理論的検証により行い、その理解に基づいた有効で安全な新規薬剤の開発を目指しています。

研究成果 と 研究環境

主な研究テーマ

1) Ca2+輸送体の心血管病発症への関与

細胞内Ca2+の濃度は、細胞膜や細胞内小器官に発現する様々なCa2+輸送タンパク質によって時間・空間的に精巧に制御されています。細胞内Ca2+は細胞外からの刺激に応答した細胞内シグナル伝達分子として、神経伝達、筋収縮、ホルモン分泌、細胞増殖、免疫反応などの様々な生理機能に関わっています。Na+/Ca2+交換輸送体は細胞膜およびミトコンドリアに存在するNa+濃度依存性のCa2+トランスポーター（NCX1、NCLX）です。私たちは、NCXおよびNCLXの生理機能や心血管病への関与について、選択的阻害薬や遺伝子改変マウスを用いて研究を行っています。将来的に、これら阻害薬の診断薬・治療薬としての臨床応用を目指しています。

本研究は、科学研究費補助金 19K07132 、22K06658（代表 喜多紗斗美）の助成を受け実施しております。

これまでの代表的な研究成果
  • Nagata A, Kita S (co-corresponding author), et al. Genetic knockout and pharmacologic inhibition of NCX1 attenuate hypoxia-induced pulmonary arterial hypertension. Biochem Biophys Res Commun, 529(3):793-798 (2020).
  • Tashiro M, et al. Suppressive effect of carvediol on Na+/Ca2+ exchange current in isolated guinea-pig cardiac ventricular myocytes. Pharmacology 99(1-2), 40-47 (2017).
  • Nishizawa T, Kita S, et al. Structural basis for the counter-transport mechanism of a H+/Ca2+ exchanger. Science 341(6142) 168-172 (2013).
  • Yamanura H, et al. Overactive bladder mediated by accelerated Ca2+ influx mode of Na+/Ca2+ exchanger in smooth muscle. Am J Physiol Cell Physiol 305(3) 299-308 (2013).
  • Iwamoto T, Kita S, et al. Salt-sensitive hypertension is triggered by Ca2+ entry via Na+/Ca2+ exchanger type-1 in vascular smooth muscle. Nature Medicine 10(11) 1193-1199 (2004).

2) K+チャネルによる心臓機構制御とその破綻による不整脈に関する研究

K+チャネルは、細胞の静止膜電位の形成や電気的な細胞応答に関わる陽イオンチャネルです。各組織、臓器で重要な役割を果たしています。例えば、生命を維持する心臓の周期的な拍動には、K+チャネルが正常に機能することが必須です。私たちは、家族性および薬剤性の不整脈（QT延長症候群）発生の原因となる心筋細胞IKr電流およびその分子実態であるhERG K+チャネルの異常に関する研究を行なっています。致死的不整脈の予防や治療方法の確立、心毒性の少ない薬剤の創薬に繋がる成果を目指しています。

本研究は、科学研究費補助金 21K06812（代表 古谷和春）の助成を受け実施しております。

これまでの代表的な研究成果
  • Furutani K, et al. Facilitation by a hERG blocker is induced by pore opening and operates by pore reopening. Mol Pharmacol in press. doi: https://doi.org/10.1124/molpharm.122.000569
  • Maly J, et al. Structural modeling of the hERG potassium channel and associated drug interactions. Front Pharmacol in press. doi: https://doi: 10.3389/fphar.2022.966463
  • DeMarco KR, et al. Molecular determinants of pro-arrhythmia proclivity of d– and l-sotalol via a multi-scale modeling pipeline. J Mol Cell Cardiol 158, 163-177 (2021).
  • Kodama M, Furutani K (co-first author), et al. Systematic expression analysis of genes related to generation of action potentials in human iPS cell-derived cardiomyocytes. J Pharmacol Sci 140(4):325-330 (2019).
  • Furutani K (co-corresponding author), et al. Facilitation of IKr current by some hERG channel blockers suppresses early afterdepolarizations. J Gen Physiol 151(2): 214-230 (2019).
  • Tsumoto K, et al. Hysteretic Dynamics of Multi-Stable Early Afterdepolarisations with Repolarisation Reserve Attenuation: A Potential Dynamical Mechanism for Cardiac Arrhythmias. Sci Rep 7(1):10771 (2017).
  • Chen IS, Furutani K (co-corresponding author), Kurachi Y. Structural determinants at the M2 muscarinic receptor modulate the RGS4-GIRK response to pilocarpine by impairment of the receptor voltage sensitivity. Sci Rep 7(1):6110 (2017).
  • Chen IS, Furutani K (co-corresponding author), et al. RGS4 regulates partial agonism of the M2 muscarinic receptor-activated K+ currents. J Physiol 592(6):1237-48 (2014).
  • Furutani K, et al. A mechanism underlying compound-induced voltage shift in the current activation of hERG by antiarrhythmic agents. Biochem Biophys Res Commun 415(1):141-6 (2011).

3) Ca2＋輸送体によるマクロファージ炎症応答制御に関する研究

炎症応答は、生体防御に不可欠な応答ですが、過剰な炎症は炎症性疾患や自己免疫疾患の原因になります。マクロファージは、細胞内外の刺激に応答して可逆的に性質を変化させ、炎症誘導と抑制の両方を担います。細胞内Ca2＋濃度の変化は、シグナル伝達や筋収縮、ホルモン分泌など様々な生理機能に関わり、マクロファージの可逆的な性質の変化を誘導する刺激の一つでもあります。私たちは、細胞内Ca2＋濃度を規定する輸送体である、Na＋/Ca2＋輸送体（NCLX、NCX）が、マクロファージによる炎症応答制御に与える影響について、研究を行っています。将来的に、マクロファージのCa2+動態制御を標的にした、新しい抗炎症薬の創出につながるような研究を目指しています。

本研究は、科学研究費補助金 20K07094（代表 太田紘也）の助成を受け実施しております。

これまでの代表的な研究成果
  • Kurita K, Ohta H (co-first author), Shirakawa I, Tanaka M, Kitaura Y, Iwasaki Y, Matsuzaka T, Shimano H, Aoe S, Arima H, Ogawa Y, Ito A, Suganami T. Macrophages rely on extracellular serine to suppress aberrant cytokine production. Sci Rep 11(1), 11137 (2021).

4) 杜仲葉エキスに関する研究

トチュウの樹皮は古くから漢方薬の原料として用いられていますが、近年、その葉部についてもさまざまな作用を有することが知られ、杜仲茶として広く飲用されるようになってきました。私たちは、杜仲葉エキスおよびその成分の肺動脈性肺高血圧（PAH）に対する改善効果について、低酸素誘発PAHモデルを用いて検討しています。

これまでの代表的な研究成果
  • Nagata A, Kita S (co-corresponding author), et al. Genetic knockout and pharmacologic inhibition of NCX1 attenuate hypoxia-induced pulmonary arterial hypertension. Biochem Biophys Res Commun, 529(3):793-798 (2020).
  • Iwamoto T, Kita S, et al. Salt-sensitive hypertension is triggered by Ca2+ entry via Na+/Ca2+ exchanger type-1 in vascular smooth muscle. Nature Medicine 10(11) 1193-1199 (2004).

研究室で学べるスキル

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